正规炒股配资上海科学家首次看清糖鞘脂合成“总闸门”高清结构，阐明药物调控机制

北京时间8月26日23时，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强团队的最新研究成果。研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了人源糖鞘脂合成关键酶UGCG在8种不同工作状态下的高分辨率三维结构，系统揭示了这一“看门酶”如何同时抓取两种“性格”截然相反的原料完成催化反应，并意外发现了一个仅存在于灵长类动物（包括人类）中的精细“调节开关”。

值得一提的是，这也是徐华强团队2026年发表的第三篇《自然》论文。

细胞的“标签系统”与它的“总闸门”

人体由数十万亿个细胞组成，每个细胞最外层都包裹着一层薄薄的细胞膜。细胞膜上镶嵌着大量糖鞘脂分子——它们就像细胞“外衣”上的徽章和标签，帮助不同的细胞彼此识别、传递信号，维持神经系统和免疫系统的正常运转。

人体内的糖鞘脂多达400余种，结构千变万化，但都以同一种叫作“神经酰胺”的分子为骨架，再像搭积木一样接上不同的糖基。这套“标签系统”一旦出乱子，就可能引发疾病——糖鞘脂代谢异常与戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等溶酶体贮积病密切相关，也与帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤有关。

数百种糖鞘脂虽然形态各异，却共享同一个生产起点。在细胞内部一个叫作“高尔基体”的加工车间里，有一种酶——UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶，简称UGCG。它的工作看似简单却极为关键：把一分子葡萄糖“贴”到神经酰胺上，生成葡萄糖基神经酰胺——而这正是400多种复杂糖鞘脂共同的“原坯”。UGCG就像整条生产线的“看门人”：它决定神经酰胺是留在原地，还是被送入庞大的糖鞘脂加工网络。正因扼守着这唯一的入口，它的活性稍有变化，就会对细胞膜的组成和信号传递产生放大式的影响。也正因如此，UGCG是一个极具价值的药物靶点——对某些因糖鞘脂过度堆积而致病的患者，一种治疗思路是抑制UGCG、从源头减少产量，这种“底物减少疗法”已有多个药物获批或进入临床试验。

尽管UGCG如此重要，科学家过去却一直“看不清”它长什么样、怎么干活。它个头不大，又深深嵌在膜里，极难研究。更棘手的是，它要处理的两种原料“性格”完全相反：UDP-葡萄糖溶于水，待在细胞质里；神经酰胺却是油性的，藏在细胞膜中。它究竟如何把这两种“井水不犯河水”的分子凑到一起完成反应？反应需不需要金属离子帮忙？周围的膜环境会不会影响它？现有药物又分别是怎么把它关掉的？这些最基本的问题，长期没有答案。

糖鞘脂合成“看门酶”UGCG通过两个不同的底物通路协调胞质侧UDP-葡萄糖和膜内神经酰胺完成催化；不同类型UGCG抑制剂则通过占据糖供体口袋或神经酰胺通道实现药物调控。

这一次，徐华强团队借助冷冻电镜技术，结合定量酶学实验、定点突变、药理分析和计算机分子动力学模拟，一举捕捉到完整人源UGCG在8种不同工作状态下的高分辨率结构，整体分辨率达到2.9到3.4埃（Å），系统回答了这些问题。

跨越水与油的边界：UGCG的工作奥秘

研究中，第一个难题是两种原料如何相遇。结构显示，UGCG用几段跨膜螺旋把自己牢牢锚定在膜上，而真正干活的催化中心恰好停在水（细胞质）与油（膜）的交界处。它由此形成两条不同的“进料通道”：水溶性的UDP-葡萄糖从细胞质一侧进入亲水口袋；油性的神经酰胺则从膜内侧横向滑入一条疏水通道。两条通道最终在催化中心汇合。UGCG并非被动地在溶液里“捞”原料，而是巧妙利用自己横跨膜的身形，把水相里的糖和膜里的脂“空间对接”起来。

第二个难题是不依赖金属离子如何完成催化。许多同类的糖基转移酶都需要镁或锰等金属离子来“搭桥”，但UGCG给出了出人意料的答案——不需要。研究发现，多个带正电的精氨酸残基像一个“正电摇篮”，稳稳兜住原料上带负电的磷酸基团，替代了金属离子的作用。酶学实验证实，无论加镁、加锰，还是用螯合剂把金属“扣走”，UGCG的催化效率都相差无几。

第三个难题是细胞膜本身是否参与调控。研究者在结构中发现了一处与磷脂吻合的额外密度，并通过筛选发现：一种叫作“磷脂酰丝氨酸”（PS）的膜脂能明显改变UGCG的活性。分析表明，PS可能会挤进神经酰胺本该走的那条通道，形成一种“占着位置却不干活”的状态，可能起到类似“刹车”的调节作用。这意味着，细胞膜不只是被动的反应背景板——局部膜脂的成分本身，可能就在参与调节糖鞘脂的合成速度。

灵长类特有的“门闩”与精准药物设计

在高度保守的核心机制之外，研究还带来一处惊喜。在催化口袋附近，有一个叫作Y196（酪氨酸196）的氨基酸残基，它会随着不同工作状态“翻转”：当UDP-葡萄糖结合时，它翘起来、部分挡住通道；当神经酰胺结合时，它又转下去、让出空间。它就像一道会开合的“门闩”，控制着油性原料能否顺利进入。

灵长类特有的“门闩”Y196

更有意思的是进化线索：在哺乳动物演化过程中，这个位点从一个较小的丝氨酸逐渐变成较大的酪氨酸，并在灵长类（包括人类）中稳定保留。实验显示，如果把人的Y196换回丝氨酸，酶反而对神经酰胺更“亲和”、反应更快——说明这个“门闩”平时其实起着适度“限流”、精细调节反应速度的作用。

研究还解析了UGCG与多种代表性抑制剂结合的结构。依利格鲁司他和ibiglustat主要堵住神经酰胺进入的那条疏水通道；米格鲁特则结合在更靠近UDP-葡萄糖的一侧，从另一头干扰反应。两类药分别对应两种策略：一种“堵住脂的入口”，一种“扰乱糖的一侧”。这些高分辨率结构为设计更高效、选择性的新型药物提供了直接模板。

UGCG“工作循环”及药物抑制机制的示意模型